疾患として細菌性髄膜炎，クリプトコッカス髄膜炎，梅毒性髄膜炎， ..


まず，ステロイド薬を重症の敗血症および敗血症性ショックに使用した場合のメタアナリシスでは重症化を招く傾向があると報告がなされていた2）。しかし，その後のメタアナリシスにおいては，敗血症または敗血症性ショックにおいても少量のステロイド薬は少なくとも悪い影響はなく，特に副腎不全を伴う症例においては有益であるとの報告がなされている3）4）。
前述したような理論的背景から，細菌性髄膜炎に対してステロイド薬を投与したランダム化比較試験がなされ，よい効果が認められたとする報告が相次いだ。初期の論文を紹介すると，明らかに難聴の発生率が減少したとするLebel 5）らの報告がある（表１）。


初期研修医〜一般内科向けに作成したスライドです。髄膜炎菌の部分は曝露後予防など少し踏み込んでいるので、興味があれば。

続いて，Girgis 6）らによって，肺炎球菌による髄膜炎の生命予後がデキサメタゾン投与群で統計学的有意に改善し，同じく肺炎球菌による髄膜炎患者において難聴が有意に減少することも報告された（表２）。

理論的に効果があるはずだという見解と，場合によっては患者の状態を悪化させる可能性があるという見解がある。

1．ステロイド薬が予後を改善する原理
細菌性髄膜炎の治療時にステロイド薬を併用すると予後が改善する原理については，わが国の『細菌性髄膜炎の診療ガイドライン』1）のなかでまとめられている。細菌性髄膜炎は，くも膜と脳軟膜に囲まれたくも膜下腔に細菌性の炎症が生じたものである。細菌成分のエンドトキシン，タイコ酸，ペプチドグリカンなどが，腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor：TNF）-αやインターロイキン（interleukin：IL）-1などの炎症性サイトカインを誘導し，これがIL-6や血小板活性化因子（platelet activating factor：PAF）などを活性化し，サイトカインカスケードやアラキドン酸カスケードを介して，白血球の活性化，血管内皮細胞の障害，凝固系の活性化をもたらす。このような，さまざまな炎症の過程が脳実質や脳血管に波及すると，脳浮腫，頭蓋内圧亢進，脳血流障害，脳血管炎，神経細胞障害などを引き起こし，これらによって後遺障害や死亡などの転帰不良をもたらす。ステロイド薬は炎症性サイトカイン，プロスタグランジン，PAFなどの産生を抑制することによりこれらの炎症の過程を軽減し，後遺障害が減少すると考えられている。

2．ステロイド薬が予後を悪化させる可能性について
同ガイドラインのなかでもステロイド薬導入の可否について留意するべき事項を挙げている。
①重篤な敗血症を基盤に発症してきている髄膜炎，②すでに抗菌薬が開始されている症例，③適切な抗菌薬が投与されていない症例，に注意が必要であるとしている。
グラム陰性桿菌の敗血症や菌血症では抗菌薬投与時に大量にエンドトキシンが放出され，ショックに陥ることがある。そのような状態にならないためにステロイド薬をあらかじめ投与しておこうという意図で投与するならば，すでに大量のトキシンや菌体成分に曝露された重篤な状態や，抗菌薬が投与されている状態ではステロイド薬を投与する意義が相当程度薄れることになる。また，現時点では耐性度が高いために抗菌薬の効果が全く期待できないほどの耐性菌による髄膜炎はきわめてまれである。しかし，そのような細菌による髄膜炎がいつ増加してくるかわからない。高度耐性菌による感染時にステロイド薬を投与したために悪化することはないか想定しておくことは重要な課題である。髄膜炎患者では血糖調節異常や凝固異常がしばしば認められるが，ステロイド薬はこれらの異常を，理論的には助長し予後を悪化させる可能性がある。そのため，髄膜炎に対してステロイド薬を投与することに反対の意見もある。

髄膜炎では，抗菌薬にステロイドを併用する場合があります． #33

ステロイドには強力な抗炎症作用と免疫抑制作用があり、また全身に作用するため種々の疾患に用いられます。
例えば、膠原病では免疫反応や炎症を抑えて関節の腫脹や疼痛を改善します。
呼吸器疾患では気道の炎症を抑えて気道閉塞や咳嗽や呼吸困難を改善します。
病的リンパ球の細胞死を誘導する効果もあり抗がん剤として使用されることもあります。
悪性腫瘍の化学療法施行時の悪心嘔吐の改善などにも使用します。
ステロイドには多くのエビデンスがあり、疾患に応じて様々な剤型や投与方法の選択が可能だというメリットがあります。

はじめに
わが国の『細菌性髄膜炎の診療ガイドライン』1）がすでに作成されており，そのなかで，インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）ならびに肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）の髄膜炎に対して，ステロイド薬を投与することが推奨されている。しかし，現在でも細菌性髄膜炎にステロイド薬を使用するかどうか？ どのような患者に投与するのか？ という議論は続いている。細菌性髄膜炎は生命にかかわる重篤な感染症であり，かつ比較的症例数の少ない疾患であるため，コントロールスタディが非常に困難な疾患である。そのため，ひとたびガイドラインができ上がった場合，その内容と違うことを行うことは，よほど確かな新しい知見でもない限り困難である。そのような状況下でなお疑問が生まれるとすれば，その原因は近年報告が増えているメタアナリシスの解析結果に惑わされているのではないかと推測される。なぜ問題になっているのか整理して考えてみたいと思う。

ると肺炎球菌のほか、リステリア菌やグラム陰性桿菌も原因となる。また、ステロイド投与中や

「ステロイドは飲みたくないです。」
先日、膠原病で他院より紹介入院された患者さんからこのようなことを言われました。
お話を聞いてみたところ、以前ステロイド治療で顔がパンパンに腫れて嫌な思いをしたため、「もうあんな目には遭いたくない！」と仰っていました。
十数年間、私が薬剤師として働きだした頃からこのようにステロイドを否定する声をよく耳にしてきました。
当院では、主に膠原病（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等）や呼吸器疾患の治療などにステロイドが使用されています。
ステロイドに対する正しい知識を理解して頂けるように今回はステロイド内服薬についてお話ししたいと思います。

○巻頭言／三鴨廣繁
○疾患解説：感染症の基礎知識

○診断のための検査法
髄液検査／新庄正宜
○Discussion & Education
救急搬送から15分間の初期対応が患者の転帰を左右する―小児細菌性髄膜炎の一例―／（司会）笠井正志／（症例提示）庄司康寛／（解説）南希成
○微生物と感染症診療
髄膜炎菌／松本哲哉
○ガイドライン・エッセンス
髄膜炎診療ガイドライン／亀井聡
○Pros & Cons

○世界旅行と感染症
アメリカ合衆国―米国の多様な気候と風土にみる感染症―／大澤良介
○研修施設紹介

○Forum【講演】
“新型インフルエンザ等”の法的規制を考える
（第87回日本感染症学会学術講演会／第61回日本化学療法学会総会合同学会シンポジウム15）
・はじめに／（座長）岩本愛吉
・公衆衛生の立場から考える新型インフルエンザ対策／（演者）押谷仁
・臨床の立場からみた“新型インフルエンザ等”の法的規制／（演者）三鴨廣繁
・ウイルス学の立場から―鳥インフルエンザとパンデミックインフルエンザ対策の基本―／（演者）喜田宏
・法整備の必要性―行政の立場から―／（演者）田河慶太
・終わりに／（座長）岡部信彦
○抗菌薬・抗真菌薬一覧

1. Hibワクチン3回接種後に発症したインフルエンザ菌f型髄膜炎の1例. 大原 亜沙実，他 1079. 2.

デキサメタゾンによる補助療法により，14 歳を超えた結核性髄膜炎患者の生存率は改善されるが，重度の障害は予防されない可能性が高い．

デキサメタゾンを用いた早期治療は，急性細菌性髄膜炎を有する成人の転帰を改善し，消化管出血のリスクを増大させない．


（1−11）結核性疾患における肺結核、結核性髄膜炎、結核性胸膜炎、結核性腹膜炎 ..

急性細菌性髄膜炎の成人を対象に，デキサメタゾンによる補助療法とプラセボを比較した，前向きの無作為二重盲検多施設共同試験を実施した．デキサメタゾン（10 mg）またはプラセボを抗菌剤の初回投与の 15～20 分前あるいは抗菌剤の初回投与と同時に投与し，その後 6 時間ごとに 4 日間投与した．主要転帰の指標は，8 週での Glasgow Outcome Scale であった（5 点は良好な転帰を示し，1～4 点は転帰が不良であることを示す）．また，原因菌に基づいたサブグループ解析も行った．分析は intention-to-treat 解析法を用いて行った．

黄色ブドウ球菌などが感染して炎症を起こした場合、髄膜炎などを起こすことがあります。

デキサメタゾンによる補助療法によって，9 ヵ月の追跡期間後の死亡または重度障害のリスクが軽減するかどうかを明らかにするため，ベトナムで無作為二重盲検プラセボ対照試験を行った．対象は，HIV との重複感染の有無にかかわらず，14 歳を超えた結核性髄膜炎患者とした．あらかじめ規定したサブグループ解析と，intention-to-treat 解析を行った．

また今回の研究ではステロイド(デキサメタゾン)の投与方法・投与量は各研究毎に ..

結核性髄膜炎に罹患した患者では，半数以上が死亡するか，障害が残る．先行研究は小規模であったため，結核性髄膜炎に罹患した成人において，副腎皮質ステロイドを用いた補助療法で障害や死亡のリスクを軽減できるかどうか実証できなかった．また，ヒト免疫不全ウイルス（HIV）との重複感染が及ぼす影響も明らかにされていない．

通常1週間なら3週問で治癒しますが、まれに髄膜炎などを併発する重篤な例もあります。

急性細菌性髄膜炎に罹患した成人，とくに肺炎球菌性髄膜炎を有する成人における死亡率と障害の罹患率は高い．動物での細菌性髄膜炎の研究では，コルチコステロイド剤を用いた補助療法が有益な効果を示している．

髄膜炎（抗結核剤と併用する）、結核性胸膜炎（抗結核剤と併用する）、結核 ..

細菌性髄膜炎の患者に補助的療法としてステロイドを投与するかどうかを決定する必要がある臨床医にとって、今回のこの知見が暗示しているものは一体何なのか？われわれは、医療をより受けやすい収入の高い 国々の細菌性髄膜炎患者の試験において一貫して示されているステロイドのベネフィットから考えると、そのような状況ではステロイドを使用するのが当然であると確信している。また、ステロイドの有害事象は全ての試験において、ほとんど認められていない。疾患やHIV 感染の認識の遅れがステロイドのベネフィットを妨げている収入がより低い国々では、有効な抗生物質が投薬されるような状況を改善するための試みが必要である。しかしながら、30 年以上にわたる努力と議論から明らかにされる一つの最も重要なテーマは、ステロイドによる補助的療法は世界的に、特に細菌性髄膜炎に関連した罹病率や死亡率の割合が異常に高い、医療が十分に行き届いていない地域では、細菌性髄膜炎の公衆衛生上の負担に対して大きなインパクトは与えないのではないかという点である。この点から、研究者、臨床医、製薬会社、公衆衛生当局、財団および政府機関は世界的に、有効な結合ワクチンをより容易に購入でき、より簡単に接種できるよう努力する必要がある。

見、頭部 MRI 所見から irAE による髄膜炎と診断した。ステロイド投与後は著明に改善し、人工呼吸器、透析

膠原病では、用量の微調節が可能であるため、主に生物学的半減期が12～36時間の中間型のプレドニン®やメドロール®が最も広く使用されています。
メドロール®は鉱質コルチコイド作用（電解質への作用）がほとんどなく長期投与が必要な場合に多く使われています。
長時間型のデカドロン®やリンデロン®はステロイドの中でも作用が強力で髄液などへの移行性がよく細菌性髄膜炎にも使用されます。

脳を包む髄膜に細菌が感染して起こる髄膜炎は子どもにも大人にも起こり、重症の場合は重い後遺症を残したり死に至ることもあります。

この新たに実施されたメタアナリシスには、5 つの個々の試験の方法論的な厳密さ、個々の被験者データの利用、臨床的に関連した転帰、ならびに事前に特定したサブグループといった、いくつかの強みがあった。この解析の主な限界は、個々の試験間の不均一性（何らかの不均一性を示したものを含む）を検証する既報の検定法が、収集されたデータによって制限されたことであった。すなわち第1 には、マラウィで実施された試験でさえ、全ての患者に対してHIV 検査が行われたわけではなく、また地域の疫学パターンに基づいて患者のHIV の状態が割り振られていた（検査されなかった全てのマラウィ人成人患者はHIV 陽性 であるとみなされたが、小児の場合は、HIV 検査を行わない限りは陽性・陰性の判断はしなかった）ことから、HIV の状態が及ぼす影響を検証するには限界があったという点があげられる。第2 には、感染に 対する臨床反応や有害な転帰に関連した宿主因子である栄養失調が、全ての患者で評価されていたわけではなく、また地域の有病率に基づいて分類されていた点があげられる。第3 には、患者の意識レベル（2 つの異なるスコア化システムを組み合わせて測定する）に基づいて髄膜炎の重症度を層別化しようという試みがなされたが、精神状態を評価するタイミングに関して標準化がなされなかった点があげられる。髄膜炎は進行が早い疾患であり、そのため、もし結果が一般化できるようなものである場合には、意識の臨床評価を行う正確なベースライン時点（例えば、最初のトリアージの段階で、抗生物質の投与時、あるいはステロイドまたはプラセボの投与時）を規定しておくことが重要である。第4 には、細菌性髄膜炎は通常、神経系だけでなく全身性の感染症であり、血圧や血中乳酸濃度といった他の鍵となる臨床データが、このメタアナリシスでは他の方法で検出されなかった重要な不均一性を示した可能性があるという点があげられる。

・臨床的に活動性の中枢神経系への転移又は癌性髄膜炎を有する患者。 ..

これら2 つの試験から得られた矛盾するエビデンスは、ステロイドによる補助的療法の効果は地理的な場所によって異なるという考え方を裏づけるものであった。その新たな知見がvan de Beek らを、最新のメ タアナリシスの実施へと駆り立てた。この解析には、2001 年以降に発表された、細菌性髄膜炎に対するデキサメタゾンによる補助的療法に関する二重盲検無作為化プラセボ対照試験で、個々の試験における患者の生データが利用可能であった5 つの試験が含まれた。この5 つの試験は、前述のマラウィおよびベトナムで成人を対象として実施された2 試験、西部ヨーロッパで成人を対象として実施された1 試験、ならびに南アフリカおよびマラウィで小児を対象として実施された2 試験であった。全体で、計2,029 例の患者のオリジナルデータが解析された。このメタアナリシスの最も重要な結論は、デキサメタゾンは（難聴または神経学的疾患の改善の有無にかかわらず）生存率を改善しなかったというものであった。生存患者で唯一認められたベネフィットは、難聴の減少であった。事前に規定していたサブグループ、すなわち起炎菌、HIV の状態、年齢またはデキサメタゾンの前に行った抗生物質による前治療が同じであった患者についてさらに解析を実施した結果、いずれの主なサブグループにおいても、デキサメタゾンによる補助的療法のベネフィットは認められなかった。

髄膜炎ではデカドロン推奨 鉱質コルチコイド作用がゼロなのもよいが、逆に妊婦に ..

Cochrane レビューの著者らが予想していた通り、収入が低い国々の細菌性髄膜炎の成人患者を対象として実施された2 つの臨床試験では、矛盾した結果が示された。マラウィで実施された試験では、ステロイ ドによる補助的療法によって、罹病率または死亡率は低減しなかった。ベトナムで実施された青年および成人（年齢＞ 14 歳）の細菌性髄膜炎患者を対象とした試験では、全ての患者のintention-to-treat 解析の結果、ステロイドによる補助的療法によって、1 ヵ月時点での死亡リスク、6 ヵ月時点での死亡または障害のリスクは低減しなかった。微生物学的に確認された細菌性髄膜炎を有する患者のサブグループ解析（全コホートの69％）においてのみ、ステロイドによる補助的療法のベネフィットが示されたが、そのベネフィットが認められたのはグラム陽性の起炎菌を有する患者に限定されていた。ベトナムにおいて微生物学的に最も高頻度に確認される髄膜炎の起炎菌がStreptococcus suis であったことを考慮すると、この起炎菌はアジア以外の国では稀であることから、前述のサブグループにおけるベネフィットでさえも、それを一般に外挿することについては疑問が残されていた。

いては更なる検討も必要としている． ①抗菌薬の初回投与の10〜20分前に

20 の臨床試験について2007 年に発表されたCochrane メタアナリシスは、髄膜炎におけるステロイドのベネフィットは年齢およびその試験が実施された国によって異なっているようである、と結論づけて いる7。小児（年齢＞ 1 ヵ月）の場合、ステロイドによる補助的療法によって、重度の難聴の割合は全体で11.0％から6.6％に低減したが、そのベネフィットは所得が高い国々においてのみ明らかであった。所得が低い国々では、小児に対するステロイドによる補助的療法は、有益でも有害でもなかった。成人の場合、ステロイドによる補助的療法によって、全般死亡率は21.7％から11.7％に低減した。この系統的レビューにはバイアスが存在している可能性がわかっていた（例えば、選択バイアス、被験者の脱落、転帰の競合リスク、試験プロトコールの不均一性）が、著者らは、細菌性髄膜炎を有する全ての成人患者に対して、ならびに急性期医療を適切に受診できる収入が高い国の小児患者に対してステロイドによる補助的療法を推奨していた。しかしながら、著者らはその時点では、収入が低い国々の細菌性髄膜炎の成人患者を対象として進行中の2 つの試験成績はまだ発表されていないこと、またステロイドによる補助的療法によって、収入が低い国々の小児の特異的なサブグループがベネフィットを得られることができるかどうかという疑問点に関しては未解決のままであることを警告していた。

基本的には，抗菌薬の投与の 10〜20 分前に，デキサメタゾンを 0.15mg/kg・6 時間毎（体重 60kg ..

「ステロイドには、副作用が多い！」という印象をお持ちの方も多いと思いますが、このような副作用のデメリットを差し引いたとしても、それ以上のメリットがあるのです。
ですから、現在でもステロイドが多く使用されているのです。
ステロイドは「両刃の剣」と例えられるように効果も副作用も強力なのですが、むやみにこわがる必要はありません。
当院ではステロイドをより安全に使うため、投与法の工夫や副作用対策として予防薬の投与などを行っています。
たくさんの難治性疾患に対する治療の切り札となってきたステロイドのメリットを最大限に発揮できるよう、薬剤師として患者さんに正しい情報を提供していきたいです。