事象内容：本症例は試験対照薬群に割り付けられており、試験薬（フォシーガ）以外の糖 ..


心臓と腎臓が影響を及ぼし合って互いの機能を低下させる「心腎連関」。糖尿病治療薬として開発されたSGLT2阻害薬が、心不全や腎臓病に対する有効性を示し、治療に新たな展開が訪れています。国内では昨年11月、アストラゼネカの「フォシーガ」が慢性心不全の適応を取得し、12月には慢性腎臓病への適応拡大を申請。日本ベーリンガーインゲルハイムの「ジャディアンス」も慢性心不全への適応拡大を申請中で、慢性腎臓病でも開発の最終段階に入っています。


アストラゼネカのフォシーガ、米国において2型糖尿病患者さんの ..

SGLT2阻害薬はもともと、糖尿病治療薬として開発され、国内では2014年から18年にかけて6種類が発売。腎臓の近位尿細管で糖を再吸収する役割を担うSGLT2（ナトリウム・グルコース共役輸送体2）の働きを阻害し、余分な糖を尿とともに体外に排出させることで血糖を下げる薬剤ですが、15年以降、心血管イベントや腎イベントを抑制することを示すエビデンスが相次いで発表され、血糖降下作用にとどまらない多面的な臓器保護作用が注目されるようになりました。

アストラゼネカ（本社：英国ケンブリッジ、最高経営責任者（CEO）：パスカル・ソリオ［Pascal Soriot］、以下、アストラゼネカ）は、2018年3月11日、フォシーガ（一般名：ダパグリフロジン、米国での製品名：Farxiga）を含むSGLT2阻害剤（SGLT-2i）による治療を受けている2型糖尿病患者さんの全死亡、心不全による入院、心筋梗塞および脳卒中のリスクを、他の血糖降下薬治療との比較で評価する、最初の大規模リアルワールドエビデンス試験である「CVD-REAL」の、新たな解析を発表しました。

よって特別な理由がなければフォシーガも朝投与のほうが良いと思われる。 ..

国内では、▽「フォシーガ」（一般名・ダパグリフロジンプロピレングリコール、アストラゼネカ）▽「ジャディアンス」（エンパグリフロジン、日本ベーリンガーインゲルハイム）▽「カナグル」（カナグリフロジン水和物、田辺三菱製薬）――の3つのSGLT2阻害薬が、心不全と腎臓病を対象とした開発を行っています（カナグルは糖尿病性腎症のみ）。

慢性心不全では昨年11月、フォシーガがこのクラスの薬剤として初めて承認を取得し、ジャディアンスも適応拡大を申請。慢性腎臓病では、フォシーガが昨年12月に申請を済ませ、ジャディアンスも臨床第3相（P3）試験を行っています。カナグルは糖尿病性腎症を対象にP3試験を実施中です。

リアルワールドエビデンスを活用したSGLT2阻害薬の治療ゴールとは

SGLT2阻害剤フォシーガが17,000人超の幅広い患者群において心不全による入院または心血管死の複合評価項目を統計学的に有意に減少させ主要評価項目を達成

フォシーガの安全性プロファイルはこれまでに確立されたものと同様

SGLT2阻害薬は血糖降下作用に加え、心腎の保護効果があることが知られおり、単剤では低血糖を起こすリスクが低いこともあり、日本で処方が増えている。一方で、SGLT2阻害薬には、尿路・性器の感染症、多尿・頻尿、脱水、ケトアシドーシス、ケトン体増加などの副作用がともなうことがあり、投薬の中止が必要となることは少なくない。

インスリン＋SGLT-2薬（フォシーガ以外） ： 1335例（28例）.

フォシーガは、左室駆出率が低下した心不全（HErEF）の患者を対象に行ったP3試験「DAPA-HF試験」で、標準治療への上乗せで主要複合エンドポイント（心不全の悪化/心血管死）をプラセボに比べて26%低下。慢性腎臓病患者を対象とした同「DAPA-CKD」でも、主要複合エンドポイント（腎機能の悪化/心血管死または腎不全による死亡）を39%抑制しました。いずれも、2型糖尿病の有無に関わらず有効性が示されており、「心・腎保護薬」としての期待が高まっています。

昨年、SGLT2阻害薬として初めて慢性心不全での承認を取得し、慢性腎臓病への適応拡大を申請した「フォシーガ」。同薬を開発したアストラゼネカの緒方史子氏（執行役員 循環器・腎・代謝/消化器事業本部長）と矢島利高氏（メディカル本部 循環器・腎・代謝/消化器疾患領域統括部 統括部長）に、その意義や心・腎領域の事業戦略について聞きました。


フォシーガ（一般名：ダパグリフロジン）についてフォシーガは ..

AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ、最高経営責任者：パスカル・ソリオ）は2019年8月26日までに、ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の心不全に対する有効性を検討した第III相DAPA-HF試験において、主要評価項目を達成したことを発表した。2型糖尿病合併の有無を問わず、心不全患者の標準治療への追加治療として、SGLT2阻害薬の有効性および安全性が実証されたのは初となる。

第III相DAPA-HF試験は、2型糖尿病合併および非合併の成人HFrEF（左室駆出率が低下した心不全）患者を対象に、心不全の標準治療（アンジオテンシン変換酵素［ACE］阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬［ARB］、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬［MRA］およびネプライシン阻害薬を含む薬剤）への追加療法としてのダパグリフロジンの有効性を検討した、国際多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験。

HFrEF（NYHA心機能分類IIからIV、LVEF；40％以下）患者に対し、標準治療への追加療法としてダパグリフロジン10mgを1日1回投与し、その有効性をプラセボとの比較で評価した。主要複合評価項目は、心不全イベント発症（入院または心不全による緊急受診）までの期間、もしくは心血管死であった。

ダパグリフロジン群ではプラセボ群と比較して、統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるリスク低下を示し、主要複合評価項目を達成した。本試験におけるダパグリフロジンの安全性プロファイルは、これまでに確立された同剤のプロファイルと一貫していた。AstraZenecaはプレスリリースの中で、同試験の全結果は、今後の学術集会において発表予定としている。

なお、ダパグリフロジンについては、HFpEF（左室駆出率が保持された心不全）患者対象の第III相DELIVER試験、HFrEFおよびHFpEF患者対象の第III相DETERMINE試験も進行中である。

慢性腎臓病の大規模DB構築 日本腎臓学会 多様な臨床事例を解析

投与を中止した理由で多かったのは、「頻尿」(19.6%)、「性器感染症」(11.3%)、「血糖コントロールの改善」(10.6%)、「腎機能障害」(8.2%)、「尿路感染症」(7.2％)だった。糖尿病ケトアシドーシスによる中止は3.1％(3例)で、いずれも正常血糖ケトアシドーシスではなく、うち2例が1型糖尿病患者だった。

リアルワールドデータは電子カルテやレセプト（診療報酬明細書）、健診 ..

SGLT2阻害薬を中止した患者数は、投与の3ヵ月以内に、疲労や尿路感染症を理由に増加する傾向がみられた。また、血糖管理の改善によりSGLT2阻害薬を中止した群を除くと、中止群の患者は継続群の患者に比べ高齢だった(64歳［53～71歳］ 対 68歳［55～75歳］、p=0.003)。

SGLT2 阻害薬を処方された約 2 万 5000 人の糖尿病症例について、日本国内の大規模なリアルワールドデー ..

英アストラゼネカ社は6月12日、「Farxiga」（一般名：、米国外での製品名：フォシーガ）の安全性プロファイルを示す新たなデータとして、臨床試験統合データ1の解析、ならびにCVD-REAL試験の3つの新たな心疾患アウトカム解析の結果を発表した。このデータは、（ADA）の学術セッションにて発表された。

ダパグリフロジン、現時点のCKD適応の考え方【時流 初のCKD薬

現在進行中のCVD-REAL試験は、ダパグリフロジンを含むSGLT2阻害剤の治療を評価する最初の大規模リアルワールドエビデンスであり、現状のデータセットおよび他の国々のデータを用いて、解析が実施されている。最新の安全性解析は、ダパグリフロジンの30件の第2b／3相臨床試験の統合データを用いたもの。新たな安全性シグナルは示さず、有害事象の発現率は対照群とおおむね類似していた。さらに、下肢切断については、ダパグリフロジン群および対照群それぞれ8例 （0.1％）、7例（0.2％）であり、ダパグリフロジン群と対照群の間で不均衡は認められなかったという。

フォシーガ（一般名：ダパグリフロジン）についてフォシーガ ..

矢島：慢性心不全の約半分はHFrEFで、残りのもう半分はHFpEF。残念ながら、HFpEF患者の予後を改善する薬剤は今のところ存在せず、本当に待ち望まれている薬剤です。われわれとしても、非常に大きな期待をもって臨床試験の結果を待っています。（編注：HFpEFを対象としたP3試験「DELIVER試験」は今年後半に結果が出る見込み）

リアルワールドエビデンス研究（CVD-REAL研究）など ..

（注2）リアルワールドデータ（RWD）：
 レセプトデータ、健診データ、電子カルテデータ、患者レジストリーデータなど実際の臨床現場（リアルワールド）から得ら
れる医療データの総称で、RWDから得られたエビデンスをリアルワールドエビデンスと言います。レセプトデータや健診
データから得られる情報は膨大であり、それらの解析は多くの場合、医療ビッグデータ解析につながります。

[PDF] 1 国立循環器病研究センター倫理委員会(第 266 回)議事要旨 日 時

（注4）糖尿病：
インスリンという血糖を下げるホルモンの膵臓からの分泌が低下したり、筋肉や肝臓でのインスリンの効きが悪くなったりす
る（インスリン抵抗性）ことにより、高血糖状態が持続する病気です。糖尿病は腎機能の低下を招き、慢性腎臓病などの合併
症を引き起こすことが知られています。現在、国内では約1,000万人の糖尿病患者が存在すると考えられています。

日本で認可されているSGLT2阻害薬には以下のものがあります。 ・カナグリフロジン（商品名：インヴォカナ）

７．用語解説：
（注1）SGLT2（Sodium/glucose cotransporter 2）阻害薬：
SGLT2阻害薬は、腎臓の近位尿細管でのブドウ糖の再吸収を担うSGLT2という輸送体の作用を抑制し、尿への糖の排出を促進
することで血糖を下げる作用を発揮します。日本では2014年から保険適用され、現在（2022年8月）では6種類が使用可能で
す。2型糖尿病の症例を対象としたEMPA-REG OUTCOME試験によって、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンが、プラセボ
群と比較して、心血管イベントや総死亡を有意に低下させるのみならず、腎イベントを抑制する腎保護作用を有している可能
性が示唆されました。それ以降、SGLT2阻害薬の心血管イベントや腎イベントの抑制効果が多くの大規模臨床試験で報告され
ました。糖尿病治療のみならず心不全や慢性腎臓病など幅広い生活習慣病治療に適応が拡大してきています。

ロート製薬は5月10日、リアルワールドデータ事業に参入すると発表した。 ..

（3）社会的意義
本研究は、糖尿病だけでなく慢性腎臓病や循環器疾患に対する主要な薬剤としてSGLT2阻害薬への期待が高まる中で、SGLT2阻害薬の各薬剤間における腎保護作用が同等である可能性を、大規模なリアルワールドデータで示しました。これまでエビデンスの乏しかった臨床の現場、とりわけ腎臓領域に貴重なエビデンスを提供することができたと考えています。本研究が、糖尿病や腎臓病などの疾患をもつ患者さんのQOL（Quality of Life）改善、そして健康寿命の延伸に貢献していくものと期待されます。

「フォシーガ」含むSGLT2阻害剤を評価するCVD-REAL試験、新たな分析結果発表

（2）研究の内容
2005年1月から2021年4月までにJMDC Claims Database（注6）に登録され、登録後、4か月以上が経過してから糖尿病に対してSGLT2阻害薬が処方され、透析治療歴のない12,100症例（年齢中央値53歳、84％が男性、HbA1c中央値7.5%）を解析対象としました。6種類のSGLT2阻害薬について、それぞれ、エンパグリフロジン（empagliflozin）は2,573症例、ダパグリフロジン（dapagliflozin）は2,214症例、カナグリフロジン（canagliflozin）は2,100症例、それ以外のSGLT2阻害薬は5,213症例（イプラグリフロジン（ipragliflozin）2,636症例、トホグリフロジン（tofogliflozin）1,467症例、ルセオグリフロジン（luseogliflozin）1,110症例）に対して処方されていました。
平均観察期間773 ± 477日の間に、年齢や性別、併存疾患やその他の糖尿病治療薬で補正した解析で、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、その他のSGLT2阻害薬の間で、腎機能の指標である推算糸球体濾過量（eGFR、注7）の年次変化量を比較しましたが、薬剤間において有意な差は認められませんでした（図1）。この結果は、SGLT2阻害薬の腎保護作用が薬剤間で共通しているクラスエフェクトであることを示唆しています。